2020年11月25日，国际知名期刊科学转化医学《Science translational medicine》在线发表了我校药物科学研究院张灿教授团队的最新研究成果“Combination of Metabolic Intervention and T Cell Therapy via Cell-Surface Anchor-Engineering Augments Solid Tumor Immunotherapy”。我校博士后郝玫茜和侯思源为本文共同第一作者，张灿教授、鞠曹云副研究员为共同通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。

过继性T细胞疗法虽然在血液瘤治疗中已取得优异的治疗效果，但治疗实体瘤仍面临巨大挑战。虽然目前已有将过继T细胞与细胞因子或免疫检查点抑制剂联用以改善实体瘤的治疗，但仍面临严重不良反应及系统性毒性等局限。而脂质代谢调节或许是一种更为安全有效的改善T细胞活力的策略。张灿教授团队提出将脂质代谢调节药物阿伐麦布（Avasimibe）与过继T细胞用于实体瘤联合治疗的新策略。

该团队建立了新型的T细胞表面锚定技术，即模拟跨膜蛋白的特性，利用疏水作用力先将脂质锚定在T细胞膜上，再将脂质与药物脂质体通过点击反应偶联在T细胞膜上。这种细胞表面锚定技术具有不影响膜蛋白的功能、不干预T细胞的正常生理功能、温和快速等优势，并可以用于其他细胞的表面工程化改造。新型工程化T细胞（图1）中的阿伐麦布通过“自分泌和旁分泌”的双重作用增加T细胞膜上的胆固醇水平，促进T细胞受体（T cell receptor，TCR）的快速聚集以及增加T细胞的持久活力，从而提高过继T细胞对实体瘤的治疗效果。

图1.新型表面锚定工程化T细胞用于实体瘤治疗的示意图。

研究表明：新型鼠源工程化TCR-T（T cell receptor-gene engineered T cells）和人源工程化CAR-T （Chimetic antigen receptor T cells）分别在原位黑色素瘤、肺转移黑色素瘤及原位胶质母细胞瘤小鼠模型中展示出优异的治疗效果。其中，工程化CAR-T细胞在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中的完全缓解率达到60%，且生存期延长至100天以上。并且这种联用策略具有较好的体内安全性。该研究为过继T细胞用于实体瘤治疗提供了新策略，也为细胞工程化改造提供了新技术。

该研究工作获得国家自然科学基金重点和面上项目、学校“双一流”项目、教育部111引智计划、博士后基金、江苏省自然科学基金等的资助。

文章链接：http://stm.sciencemag.org/content/12/571/eaaz6667

Combination of metabolic intervention and T cell.pdf