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科研动态

新型非甾体类维生素D衍生物用于抗肝纤维化的最新进展
发布人:张灿课题组  发布时间:2018-11-05   浏览次数:341

  肝纤维化的特征在于细胞外基质(ECM)组分的过度沉积并导致肝功能受损。转化生长因子β1TGFβ1)在其中发挥关键作用,其诱导肝星状细胞(HSC)活化,表现为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达上调;活化的HSC过度分泌胶原,增厚胞外基质。抑制TGFβ1通路的激活对逆转肝纤维化有重要作用。在活化的的肝星状细胞表面发现过表达的维生素D受体(VDR),有研究表明维生素D的类似物1,25(OH)2D3可以抑制肝纤维化进展,可能的机制是通过激动VDR,抑制了下游通路中的SMAD3与其作用位点的结合,从而减少胶原酶和α-SMA的转录表达;而SMAD家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用,基于此,VDR激动剂可能拮抗依赖于TGFβ/SMAD信号通路的促纤维化基因的广泛转录和表达,对于抗肝纤维化具有重要意义。 

 化合物15(左)及与VDR的对接结构(右)


   本课题组近几年在VDR激动剂领域的研究取得了丰硕的成果,前期已发表了抗肿瘤的多个新型VDR激动剂分子实体。本研究中我们聚焦肝纤维化这一研究热点,设计、合成了一系列具有苯基吡咯基戊烷骨架的新型VDR激动剂,活性测试发现有七个化合物具有抑制胶原沉积和纤维化相关基因表达的活性,其中编号15a的化合物活性最优。病理组织切片结果显示15a可以有效预防由四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的发展。此外,与阳性药物卡泊三醇和1,25(OH)2D3相比,化合物15a引起更低的高钙血症毒性,具有深入研究和开发的潜力。

  此项工作为抗肝纤维化药物研发提供了新视角,有望推动这一领域新药的研发该成果发表在Journal of Medicinal Chemistry上。王聪博士和王斌博士为本文的共同第一作者,张灿教授为通讯作者。

       Design, Synthesis, and Antifibrosis Activity in Liver of Nonsecosteroidal Vitamin D Receptor Agonists with Phenyl-pyrrolyl Pentane Skeleton.pdf