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新型非甾体类维生素D衍生物用于肿瘤治疗取得新进展
发布人:张灿课题组  发布时间:2018-06-09   浏览次数:372

维生素D是一种脂溶性类固醇激素,在调节体内钙、磷代谢平衡以及骨骼发育中发挥重要作用。人体维生素D主要在皮肤中由其前体7-脱氢胆固醇经日光照射合成,但因日光暴露不足,大多数人群普遍存在维生素D缺乏。近来研究显示,维生素D缺乏与肿瘤、糖尿病、肝纤维化等多种疾病密切相关。维生素D与其受体(Vitamin D receptor, VDR)结合后可通过多种机制抑制疾病的发生发展。目前已有大量维生素D衍生物用于肿瘤治疗研究,但常用的甾体类维生素D衍生物与血浆中维生素D结合蛋白有较强的亲和力,可导致严重的高血钙症,产生神经毒性、心肌功能障碍等多种毒副作用。许多肿瘤患者本身就伴随有高钙血症的发生,这大大限制了甾体类维生素D衍生物在临床上的应用。因此,研发无高钙血症副作用的非甾体VDR调节剂,对于抗肿瘤药物的开发具有重要意义

本课题组经多年研究,在非甾体类维生素D衍生物的设计合成领域取得了一系列研究成果(Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 768Eur. J. Med. Chem. 2016, 107 48Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017. 27, 1428Eur J Med Chem. 2018, 146, 541ZL201310141958.8。近日,我们再次创新性地设计合成了一系列新型非甾体类维生素D衍生物,该类化合物不仅克服了高血钙症的毒副作用,还在肿瘤模型小鼠取得了更加显著的抗肿瘤作用。


新型非甾体维生素D衍生物的抗肿瘤作用机制


在此项研究中,以本课题组早先报道的VDR调节剂sw22为先导化合物,保留了苯基-吡咯基戊烷核心骨架,并对侧链上关键药效团(羟基)α位碳原子进行取代,将仲醇改造为叔醇,保留了羟基氢键形成能力的同时,增加了羟基的空间位阻,从而改善分子原本存在的代谢稳定性问题。为使化合物能与VDRTyr232及水通道形成相互作用,作者延长了吡咯环取代基的链长,并在酰胺键α位碳原子上进行了不同构型的烷基取代。该研究共设计合成26个衍生物对四种VDR高表达的肿瘤细胞进行抗增殖活性检测,筛选得到两个效果尤为突出的化合物11b11g。通过更深入的体内外研究发现,化合物11b11g可以通过上调肿瘤细胞的细胞周期调控蛋白p21p27以及细胞凋亡调控蛋白Bax,显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长。最终研究结果表明这类化合物具有显著的抗肿瘤活性并克服了甾体类维生素D衍生物的高血钙副作用,有望成为具有自主知识产权的抗肿瘤候选药物。

化合物11b11g的结构


该成果发表在Journal of Medicinal Chemistry上。博士研究生郝玫茜和师资博士后侯思源为本文的共同第一作者,张灿教授为通讯作者。

Further Developments of the Phenyl-Pyrrolyl Pentane Series ofNonsteroidal Vitamin D Receptor Modulators as Anticancer Agents.pdf