近期，张灿教授受邀在《Journal of Controlled Release》亚洲特刊专辑中发表关于细胞制剂的综述文章“Cytopharmaceuticals: An emerging paradigm for drug delivery”。我校李伟硕博士后为文章第一作者，张灿教授和鞠曹云副研究员为共同通讯作者。

张灿教授团队在国际上率先对中性粒细胞进行无损荷载纳米药物的物理改造并制备中性粒细胞制剂，改造后不影响中性粒细胞的生理功能和活力，在治疗小鼠原位脑胶质瘤术后化疗、肝癌热疗联合化疗以及胃癌放疗结合化疗等方面取得突破性进展^[1-3]。基于以上工作，该团队人员首次提出细胞制剂（Cyto-pharmaceuticals）的概念，并与传统靶向递送系统相比，发现细胞制剂在体内的长循环性、靶向性、生物相容性等方面表现出更好的优势。因此，细胞制剂有望成为新一代高效、安全的药物递送系统。

细胞制剂，是一种通过物理/化学的方法将药物/纳米药物荷载于患者自体或同种异体供体来源活细胞的新兴药物制剂。细胞制剂利用活细胞载体的独特性质，如长循环性、低免疫原性、可形变性、对疾病部位的主动趋向性等，可克服传统靶向递送系统面临的快速清除以及靶向效率不足等局限，从而实现药物在体内的高效滞留以及对疾病部位的有效富集，在治疗实体瘤、转移瘤等重大疾病中有着广泛的应用前景。虽然细胞制剂具有良好的治疗潜力，但目前仅有数个红细胞型细胞制剂进入临床研究，其他类型的细胞制剂仍处于研究初期，临床转化存在诸多瓶颈问题。因此，本综述系统阐述了细胞制剂的发展历程以及制备应用的全过程（图1），并对其组成、制备技术、体内命运、应用及临床转化等瓶颈问题进行全面分析^[4]。

图1. 细胞制剂的制备、应用及体内命运

细胞制剂的组成主要包括活细胞载体及药物/纳米药物两部分。活细胞载体目前研究较多的主要是红细胞、血小板、中性粒细胞、单核/巨噬细胞、T细胞和干细胞等。可根据不同的疾病需求，选择不同的细胞作为载体。同时还需考虑细胞载体在体内的分布、增殖等特性，避免产生潜在的安全隐患。而荷载的药物选择范围则更广。从应用转化角度出发，临床批准的纳米药物更为方便，不仅可以通过纳米形式增加细胞制剂对其的稳定荷载，还能减少药物对活细胞载体的影响。需要注意的是，体外大规模获取并保存活细胞的难度大以及上市的纳米药物有限等是限制细胞制剂的大规模生产和临床转化的主要原因。

细胞制剂的制备方法包括物理黏附、化学修饰、生物吞噬等多种方法，但均需要保证不干预细胞原有的活性和生理行为。快速、温和并能实现规模化生产的制备技术是实现细胞制剂临床转化的关键步骤。因此，研发一体化、无菌、高效的生产设备对于推动细胞制剂的发展也至关重要。此外，建立细胞制剂的质量标准，实现对细胞制剂在生产过程中的实时质量监测也是加速细胞制剂的产业化及临床转化的必需途径。

细胞制剂的体内命运，包括载体细胞和荷载药物的体内行为，决定了细胞制剂的疗效和生物安全性。其中，载体细胞在体内的定植、增殖和分化等在很大程度上影响了细胞制剂的安全性，且必须要考虑荷载药物对载体细胞体内行为的影响。而药物在细胞制剂内的稳定性和可控释放决定了其疗效，可通过合理设计实现这一目的，但过于复杂的设计也会影响工业化生产的可行性，需统筹考虑。

细胞制剂基于不同载体细胞的选择，可应用于多种疾病的个性化治疗，如肿瘤、炎症、感染和组织损伤等。但如何降低成本，也是细胞制剂广泛应用面临的局限。

尽管细胞制剂转化仍面临诸多挑战，但我们相信通过药学、生物学、化学、工程学等多学科的交叉融合，细胞制剂的临床应用终会实现。

【参考文献】

1. Xue J, Zhao Z, Zhang L, et al. Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence. Nat Nanotechnol. 2017; 12(7): 692‐700.

2. Ju C, Wen Y, Zhang L, et al. Neoadjuvant Chemotherapy Based on Abraxane/Human Neutrophils Cytopharmaceuticals with Radiotherapy for Gastric Cancer. Small. 2019; 15(49): e1905688.

3. Zhang L, Zhang Y, Xue Y, et al. Transforming Weakness into Strength: Photothermal-Therapy-Induced Inflammation Enhanced Cytopharmaceutical Chemotherapy as a Combination Anticancer Treatment. Adv Mater. 2019; 31(5): e1805936.

4. Li W, Su Z, Hao M, et al. Cytopharmaceuticals: An emerging paradigm for drug delivery. J Control Release. 2020; 328: 313-324.

Cytopharmaceuticals An emerging paradigm for drug delivery.pdf